Résumé

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative multifactorielle caractérisée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta (SNc) conduisant à l’apparition de symptômes moteurs. Les projections dopaminergiques de la SNc sur le striatum constituent la voie nigro-striée dont l’activité au sein des ganglions de la base est nécessaire pour le contrôle du mouvement volontaire. Plusieurs études cliniques et pré-cliniques suggèrent une implication de la vitamine A et de sa signalisation médiée par son métabolite actif, l’acide rétinoïque (AR), dans le développement et le maintien de l’intégrité de la voie nigro-striée. Cependant au cours du vieillissement, ou en cas d’apport alimentaire insuffisant, on observe un affaissement de la signalisation des rétinoïdes pouvant contribuer à l’étiologie de la MP. Les traitements actuels de la MP ne préviennent pas la neurodégénérescence et sont associés à de sérieux effets secondaires à long-terme, soulignant la nécessité de développer des stratégies alternatives.

C’est dans ce contexte que s’inscrit cette thèse, dont l’objectif principal était de mieux comprendre l’implication de la signalisation des rétinoïdes dans l’homéostasie fonctionnelle de la voie nigro-striée à l’âge adulte et de déterminer le potentiel effet bénéfique d’une supplémentation nutritionnelle en vitamine A pour ralentir la progression de la MP.

Les résultats obtenus dans une première étude chez le rat adulte modélisant la MP par une injection intrastriatale de 6-hydroxydopamine (6-OHDA) révèlent un effet bénéfique d’une supplémentation nutritionnelle en vitamine A sur la fonction striatale et une amélioration des déficits moteurs induits par la 6-OHDA. Cependant les analyses ne révèlent pas d’effet majeur de l’apport alimentaire en vitamine A sur le système dopaminergique. Par ailleurs, l’impact de la biodisponibilité en vitamine A sur la neuromodulation du striatum à l’âge adulte a été étudié chez le rat avec des régimes à différentes teneurs en vitamine A (régimes sub-déficient, suffisant et enrichi). Ainsi, la réalisation d’une sub-carence en vitamine A initiée à l’âge adulte a constitué une approche innovante pour modéliser une altération de la signalisation des rétinoïdes en s’affranchissant de l’impact développemental de la carence. Les résultats de cette deuxième étude révèlent l’implication de la signalisation des rétinoïdes dans le maintien de l’intégrité du système cholinergique et de l’architecture du striatum à l’âge adulte. Ils suggèrent également une sensibilité différente du système dopaminergique à la vitamine A entre l’âge adulte et la période développementale.

En conclusion, ce travail de thèse démontre l’importance de la signalisation des rétinoïdes pour maintenir l’activité physiologique du striatum et de la voie nigro-striée à l’âge adulte. Dans l’optique d’une médecine personnalisée, une supplémentation nutritionnelle en vitamine A pourrait contribuer à améliorer la prise en charge des patients et la prévention de la MP.

Mots clés : vitamine A, nutrition, voie nigro-striée, dopamine, maladie Parkinson, neuromodulation, âge adulte

Publications

Preventive vitamin A supplementation improves striatal function in 6-hydroxydopamine hemiparkinsonian rats.
Marie, A., Leroy, J., Darricau, M., Alfos, S., De Smedt-Peyrusse, V., Richard, E., Vancassel, S., Bosch-Bouju, C.
Accepté dans Frontiers in Nutrition.

Review :  Role and Mechanism of Vitamin A Metabolism in the Pathophysiology of Parkinson’s Disease.
Marie et al., 2021.
DOI : 10.3233/JPD-212671

Preventive vitamin A supplementation improves striatal function in 6-hydroxydopamine hemiparkinsonian rats.
Marie et al
Soumis à Neurobiology of disease

Jury

Rapporteur : Sébastien Carnicella, CR, Grenoble, HDR
Rapporteur : Wojciech Krezel, Pr, Strasbourg, HDR
Examinateur : Agnes Nadjar, Prv, Bdx, HDR, présidente du jury
Examinateur : Catherine Féart, CR, Bdx, HDR
Examinateur : Emmanuel Moyse; Pr, Tours, HDR